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La metformine, une molécule sous-utilisée et pourtant si prometteuse !
La metformine est l’antidiabétique oral de première intention lors de la prise en charge thérapeutique du diabète de type 2. Son mécanisme d’action est resté longtemps imprécis et commence seulement à être dévoilé. Des données épidémiologiques récentes ont montré que cet antidiabétique exerce également une protection cardiovasculaire et présente des propriétés antitumorales, indépendamment de son action sur la glycémie.
La metformine est utilisée avec succès depuis plus d’un demi-siècle dans le traitement du diabète de type 21. Grâce à son efficacité et ses effets secondaires limités, la metformine est recommandée, en l’absence de contre-indications, comme l’antidiabétique oral de première intention pour traiter les patients diabétiques de type 2. La metformine réduit l’hyperglycémie sans risque d’hypoglycémie contrairement à d’autres antidiabétiques comme les sulfonylurées et l’insuline. Pour cette raison, elle est considérée comme un agent antihyperglycémique. La metformine améliore également la sensibilité à l’insuline, entraînant une réduction de la résistance à l’insuline et une diminution des concentrations plasmatiques de cette hormone.
À l’inverse des autres antidiabétiques, la metformine n’entraîne pas de gain de poids. Au contraire, une perte pondérale est souvent observée chez les patients obèses. Cet effet sur le poids pourrait être une conséquence de la diminution de l’insulinémie, bien qu’un effet anorexigène propre ait été suggéré. Elle a également une action bénéfique sur le profil des lipides circulants en diminuant les concentrations plasmatiques de triglycérides et de cholestérol, procurant ainsi une protection anti-athérogène
Des effets antitumoraux multiples
Plusieurs modes d’actions ont été proposés en raison de la diversité des modèles de cancer étudiés in vivo et in vitro. Au niveau systémique, la metformine réduit les taux circulants d’insuline et d’IGF1, permettant de bloquer l’induction des voies de signalisation PI3K/AKT/mTORC1 et la prolifération cellulaire. Au niveau cellulaire, la metformine inhibe la voie mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1) par des mécanismes dépendants d’une activation de l’AMPK par la phosphorylation de TSC2 (tuberous sclerosis complex 2) et de raptor (regulatory associated protein of mTOR). Cependant, la metformine est capable d’inhiber la voie mTORC1 par des mécanismes indépendants de l’AMPK, en inhibant les GTPases Rag et en induisant l’expression de REDD1. Des actions au niveau de la régulation du cycle cellulaire par l’inhibition de l’expression de la cycline D1 sont possibles. Au niveau du microenvironnement tumoral, l’induction de la génération de cellules T mémoire contribuent également aux effets bénéfiques de la metformine. La metformine provoque une réduction de l’angiogenèse des cellules néoplasiques par une baisse des taux circulants de PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) et de VEGF (vascular endothelial growth factor). Une inhibition de la formation de métastases par une réduction de l’activité des métalloprotéinases MMP2 et -9 a été décrite.
Une palette très large d’actions médicales
La metformine exerce ses effets antidiabétiques principalement au niveau du foie par l’inhibition de la gluconéogenèse et, dans une moindre mesure, au niveau de l’intestin et du muscle, pour aboutir à une diminution de l’hyperglycémie et des lipides circulants, ainsi qu’à une augmentation de la sensibilité à l’insuline. Ces améliorations procurent de manière indirecte une protection cardiovasculaire et un effet antitumoral. De plus, la metformine réduit de manière directe le risque de maladies cardiovasculaires par des actions affectant à la fois les systèmes macro- et micro-vasculaires, et produit une action antitumorale directement sur les cellules cancéreuses. Par ailleurs, la metformine aurait un effet neuroprotecteur dans les pathologies neurodégénératives. Les effets bénéfiques de la metformine s’apparentent à ceux observés au cours de la restriction calorique, lesquels concourent à prolonger l’espérance de vie. Ainsi, la metformine peut être considérée comme un mimétique de la restriction calorique qui pourrait avoir des propriétés antivieillissement.
