Le Met (micro environnement tumoral) est une carapace d’origine multiple, qui protège la tumeur de différentes manières. Cette carapace, on peut l’affaiblir par le biais de bactéries adaptées.
Les cancers sont dus à une prolifération anormale de cellules, engendrant la formation d’une tumeur. Les cellules
tumorales réorganisent leur microenvironnement tumoral (MET) pour
favoriser leur croissance et pour échapper au système immunitaire
[1].
Ce MET est caractérisé par une disponibilité en oxygène très réduite
(hypoxie) due à une vascularisation faible ou aberrante. Le MET est composé de cellules tumorales, de cellules immunitaires et de fibroblastes. Néanmoins, ces cellules immunitaires expriment très souvent la molécule inhibitrice PD-1 (programmed death-1),
responsable de l’inhibition de leur activité après son interaction avec les ligands PD-L1 (programmed deathligand 1) ou PD-L2 exprimés par les cellules cancéreuses. Le pouvoir immuno-suppresseur du MET, quant à lui, induit la présence de cellules au phénotype tolérogène et anti-inflammatoire, telles que les lymphocytes T (LT) régulateurs et les macrophages de type M2, favorisant ainsi le développement
tumoral [1].
Enfin, la zone hypoxique, au cœur de la tumeur, constitue une barrière qui empêche le recrutement de cellules effectrices capables de tuer
les cellules cancéreuses, mais aussi l’acheminement des biomédicaments jusqu’à la tumeur.
Ainsi, lorsque l’injection intra-tumorale n’est pas possible, un traitement
anticancéreux capable d’atteindre la tumeur par voie intraveineuse pour réactiver le système immunitaire serait une plus-value dans l’arsenal thérapeutique du cancer. Dans cette
optique, l’utilisation de virus ou de bactéries comme vecteurs permettant l’acheminement ou la production in situ
de molécules immunostimulantes, serait une stratégie prometteuse pour le traitement du cancer.
Le rôle des cytokines
pro-inflammatoires
Parmi les molécules immunostimulantes, les cytokines pro inflammatoires jouent un rôle clé dans la mise en place d’une réponse anti-tumorale efficace, en particulier l’interféron-gamma
(IFN-g). Cette cytokine a un effet proapoptotique et anti-prolifératif. Elle permet l’activation de macrophages. pro-inflammatoires (de type M1) qui produisent à leur tour des cytokine pro-inflammatoires très importantes dans la lutte contre la tumeur [2], dont l’IL(interleukine)-8. Les macrophages sont également capables de présenter, par leurs molécules du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité), des antigènes tumoraux, permettant ainsi
l’activation des LT cytotoxiques.
Une stratégie visant à induire l’expression de l’IFN-g, ou d’une autre cytokine, permettrait donc de recruter et de réactiver les cellules immunitaires inhibées par le microenvironnement suppresseur [1].
Des bactéries répondant aux ultrasons
Chen et al. ont conçu une thérapie anti-tumorale fondée sur des bactéries capables d’infiltrer les tumeurs solides et d’exprimer in situ l’IFN-g : l’URB pour ultrasound-responsive bacterium. Les URB proviennent d’une souche bactérienne d’Escherichia coli
non pathogène capable de survivre et de proliférer en milieu anaérobie.
Les bactéries ont été modifiée génétiquement par transfection d’un
plasmide porteur de la séquence codant l’IFN-g. Dans ce modèle, l’activation de la transcription du gène inséré est sous le contrôle d’un promoteur inductible. à 45 °C, donc dépendant de la chaleur
générée par des irradiations d’ultrasons périodiques. Les ultrasons ont l’avantage de posséder une bonne pénétrance. des tissus, contrairement aux inducteurs chimiques dont la concentration optimale dans le MET est difficilement atteignable.
Lors de l’injection des bactéries par voie intraveineuse, celles-ci sont
préférentiellement attirées par l’environnement hypoxique des tumeurs. L’attraction de la bactérie peut s’expliquer par l’excrétion par le MET de métabolites induisant un chimiotactisme pour ces
bactéries [3-5]. Par ailleurs, E. coli a la faculté de proliférer en milieu anaérobie ; elle possède également un flagelle lui conférant une bonne capacité à pénétrer les tissus tumoraux [2,3]. La bactérie. utilisée dans cette stratégie présent un tropisme particulier pour le MET. Les
bactéries expriment également des autocapteurs qui leur permettent de moduler l’expression de leurs gè nes en fonction. de la densité de la colonie bactérienne. Ce mécanisme, appelé quorum sensing,
implique une expression génique uniquement lorsque les bactéries prolifèrent, comme c’est le cas dans les conditions
du MET, ce qui permet de cibler le lieu. d’expression du gène d’intérêt, en l’occurrence la tumeur [6,7].
Suite de l’article paru dans Médecine Sciences