Comment une cellule sait-elle qu’elle est endommagée ? Une alarme moléculaire, déclenchée par un ARN muté et des ribosomes en collision, signale un danger.
On pensait généralement que les dommages à l’ADN étaient détectés par des protéines interagissant directement avec lui. En parcourant un brin d’ADN, ces protéines peuvent se bloquer sur des lésions, des liaisons croisées ou des mutations, comme on passe une ficelle entre ses doigts jusqu’à trouver un nœud. La cellule peut alors tenter de réparer l’ADN endommagé, mais si la lésion est trop grave, elle entre en apoptose, c’est-à-dire qu’elle rassemble intentionnellement son contenu et s’en débarrasse en toute sécurité, sans endommager les cellules voisines.
Mais cette histoire n’a jamais vraiment eu de sens. En raison de l’immensité du génome et du fait que l’ADN n’est analysé et copié que pendant une période spécifique du cycle de vie d’une cellule, tout système d’alarme basé sur l’ADN serait lent et complexe. Les mécanismes intrinsèques de réparation de l’ADN peuvent prendre jusqu’à 16 à 24 heures. Mais une fois l’ADN endommagé, la cellule fait son choix fatidique beaucoup plus rapidement.
« La décision de vivre ou de mourir est prise en 15 à 30 minutes », a déclaré Niladri Sinha, chercheur postdoctoral au laboratoire de Green et auteur principal de l’ étude Cell . « On ne veut pas que le problème se propage ; il faut prendre la décision de l’arrêter rapidement. »
De plus, aucun lien causal direct entre les dommages à l’ADN et la réponse immunitaire inflammatoire aux menaces cellulaires n’a jamais été fermement établi dans un organisme vivant.
Pour résoudre ces divergences, Vind a dû endommager intentionnellement l’ADN en laboratoire et suivre la réponse cellulaire. Son laboratoire a donc infligé des coups de soleil à des souris. Ils ont rasé deux groupes de souris et les ont exposées à une lumière UV. Le premier groupe était composé de souris normales, ou « de type sauvage ». Les souris du second groupe ont été génétiquement modifiées pour être dépourvues d’une protéine appelée ZAK.
ZAK est associée aux ribosomes, ces usines cellulaires qui transforment certains types d’ARN pour fabriquer des protéines. Elle fait partie d’un groupe de protéines qui aident le ribosome, par exemple en le chargeant en ARN, en participant à la synthèse protéique et en contrôlant sa progression. Elle se situe au sommet d’une cascade de signalisation qui transmet l’information du ribosome au reste de la cellule. Des années de recherche ont placé ZAK comme coordinateur central .(ouvre un nouvel onglet)dans un réseau de réponse cellulaire qui réagit aux dommages(ouvre un nouvel onglet)des rayons UV. Ces résultats portaient sur des cellules et des vers se développant dans une boîte de Pétri ; Vind souhaitait observer comment cette voie se déroulait dans un organisme plus grand et plus humanoïde.
Lorsque la lumière UV pénètre dans les cellules, elle peut muter l’ADN ; et surtout, elle provoque les mêmes types de mutations dans l’ARN. Dans les cellules cutanées des souris brûlées par le soleil, l’équipe de Vind a observé que les ribosomes trébuchaient sur l’ARN endommagé. Les ribosomes ne parvenaient pas à analyser certaines mutations et avançaient avec appréhension sur des obstacles physiques créés par des dommages plus graves. Ils ralentissaient, cessaient de fonctionner et commençaient à s’entrechoquer.
C’est alors que les chercheurs ont découvert que ZAK entrait en action. La protéine est constamment en suspension, agissant uniquement lorsque deux ribosomes se touchent physiquement, par exemple lors d’une collision. Dans les cellules cutanées des souris sauvages, dans les six heures suivant l’exposition aux UV, ZAK a déclenché une série de réactions cellulaires en réponse aux ralentissements et aux collisions ribosomiques. Quiconque a déjà eu un coup de soleil connaît ces réactions : une inflammation causée par un afflux de cellules immunitaires dans la zone, entraînant gonflement et rougeur.
(NDLR): cette importance extrême du rôle des ARN “d’alerte”sur le devenir d’une cellule devrait nous alerter. en retour sur les conséquences possibles de l’introduction d’ARN étranger (comme un “vaccin” à base d’ARN) dans un organisme sain.
« ZAK déclenche une voie de signalisation, telle une alarme », explique Sinha. « L’ampleur de son activation est synonyme de mort. » Plus il y a de ribosomes en collision, plus les signaux ZAK sont nombreux. Lorsqu’elle atteint un point critique, la cellule choisit l’apoptose plutôt que de risquer une nécrose ou un cancer. La cellule tente de protéger les cellules voisines, l’organisme lui-même et son ADN, l’information codante qui sera transmise à la génération suivante.
Ce qui fait du RSR un système d’alarme efficace et rapide, c’est la fréquence à laquelle une cellule utilise l’ARN, c’est-à-dire en permanence. Les cellules créent, touchent, manipulent ou manipulent presque constamment de l’ARN sous une forme ou une autre. Il peut s’agir d’ARN messager traduit en protéines, d’ARN non codant régulant l’expression des gènes, ou d’ARN ribosomique utilisé pour construire les machines moléculaires – un besoin constant des cellules et l’une de leurs plus grandes sources d’énergie .
« Logiquement, le ribosome coincé est un système beaucoup plus sensible à la détection des dommages, car les ribosomes sont très denses en ARN », a déclaré Craig Kaplan.(ouvre un nouvel onglet), biologiste de l’ARN à l’Université de Pittsburgh, qui n’a pas participé à ces études. « Le blocage du ribosome est le moyen le plus rapide de détecter les dommages, et ces articles montrent que c’est le moyen dominant. »