Article 3: comment agissent les amers spécifiquement sur les récepteurs TAS2R de la peau.
Les progrès de la biologie moléculaire nous ont permis de comprendre et d’intégrer des concepts complètement nouveaux, et d’intervenir aux côtés de systèmes immunitaires en pleine déroute, grâce à un réseau de récepteurs (TAS2R) sensibles aux substances amères.
Nous l’avons vu au cours des deux articles précédents 1 et 2, les inflammations cutanées , maladies répandues et parfois très affligeantes, sont mises en route et entretenues par des processus très différents, avec toujours en cause un dérèglement du système immunitaire. Les traitements habituels sont les corticoïdes et les immunosuppresseurs (cyclosporine), et maintenant des médicaments plus ciblés (anticorps monoclonaux des interleukines responsables), des traitements bien différents entre les maladies de type TH2 (atopie, eczéma, asthme, rhinite), et les maladie auto-immunes (psoriasis, Crohn, etc).
L’article qui suit sera un peu rebutant car le sujet est ardu, et les connaissances récentes sur le sujet ne sont pas encore répandues dans les esprits. Nous allons disséquer les causes et les enchaînements pathologiques de ces affections, comment la science actuelle peut les contrer … et en filigrane comment de simples extraits de plantes amères peuvent agir efficacement, à moindre frais, et sans effets secondaires.
Nous allons successivement aborder les maladies de type Th2, puis les maladies auto-immunes, puis une synthèse en y incorporant l’action des principes amers.
1- les maladies de type Th2, maladies de type allergie, souvent développées par épisodes aigus, sous l’influence de causes extérieures.
Il s’agit essentiellement de l’eczéma atopique, une maladie inflammatoire chroniques de la peau, caractérisée par un prurit intense, une barrière cutanée altérée et une réponse immunitaire dysrégulée envers des allergènes environnementaux. Des affections proches sont l’asthme, la rhinite chronique et la BPCO, elles relèvent des mêmes fragilités immunitaires avec des symptômes inhérents au système respiratoire. Dans cet article, nous focaliserons sur les problèmes purement cutanés.
A- les facteurs prédisposants
- une prédisposition génétique, par mutations du gène FLG , d’où altération de la barrière épidermique (perte d’eau, pénétration facilitée des allergènes). c’est encore plus évident chez les chiens, avec une prédisposition raciale des (entre autres) West Highland White Terrier, Labrador, Golden Retriever, Shar-Peï, Bulldog français.
- une altération de la barrière cutanée par défaut de lipides protecteurs, peau sèche, perméabilité aux allergènes (pollens, déjections d’acariens).
- un microbiote cutané modifié, chez l’homme Staphylococcus auréus aggrave l’inflammation par ses superantigènes.
B – les mécanismes immunologiques: une réponse Th2 dominante (voir article précédent)
Dans tout phénomène allergique, on a d’abord une phase de sensibilisation, par rapport à un allergène d’origine extérieure capté au niveau de la peau (cellules dendritiques) puis présenté à des lymphocytes naïfs qui vont devenir des lymphocytes Th2.
Puis une phase effectrice d’inflammation aigue ou chronique: les lymphocytes désormais Th2 produisent des cytokines (Il4, Il13, Il31) qui vont totalement chambouler l’intégrité cellulaire de la peau. C’est l’interleukine 31 (Il31) qui joue un rôle majeur dans le prurit et l’inflammation:
- en activant les fibres nerveuses C (sensation de prurit), qui elles-mêmes produisent des neuropeptides dolosifs (substance P).
- en recrutant des globules blancs inflammatoires (mastocytes, leucocytes) qui vont localement déverser des substances irritantes.
- en modifiant le développement des kératinocytes , donc en rendant l’épiderme perméable aux antigènes et aux micro-organismes (bactéries, levures, champignons).
- en stimulant la multiplication de fibroblastes du derme, entraînant une lichenification locale et une gène chronique.
- S”il survient une surinfection, apparaissent d’autres lymphocytes (Lymphocytes 17), qui vont transformer une irritation allergique “bénigne” en maladie auto-immune bien plus compliquée à soigner.
C- les traitements actuels des inflammations de type allergique.
Ils ont peu évolué pendant un semi siècle: corticoïdes par voie générale ou locale, immuno-modulateurs qui “endorment” les globules blancs envahissants et nocifs. Puis on a disséqué les chaînes de réactions moléculaires de l’inflammation, on a mis en évidence l’importance de l’Il31… et on a développé des anticorps spécifiques contre cette Il31, avec des résultats très nets chez le chien (sur certaines races, le taux d’Il31 est 30 fois supérieur à celui d’humains eux-mêmes bien atteints!). Restons chez les chiens, ce traitement (“cytopoint” injectable à raison d’une injection mensuelle) coûte entre 60 et 120 euros l’injection … L’équivalent humain tarde à “sortir”, il est encore en développement.
Chez l’Homme, on cible par anticorps monoclonaux deux autres cibles; la voie Jak intracellulaire, et l’interleukine 4.
2 – Les maladies inflammatoires chroniques auto-imunes avec un rôle majeur de l’Il 17: les psoriasis
Les psoriasis sont des maladies inflammatoires chroniques de la peau, caractérisées par :
- Une hyperprolifération des kératinocytes (turnover épidermique accéléré : 3–5 jours vs. 28 jours normalement).
- Une inflammation cutanée et systémique médiée par les lymphocytes Th17 et leurs cytokines (IL-17, IL-22, IL-23, TNF-α).
- Un dérèglement immunitaire avec activation anormale des cellules dendritiques et des lymphocytes T.
A- Les mécanismes clés comprennent:
- une prédisposition génétique.
- des facteurs déclenchants d’origine interne (stress, infections, médicaments).
- une activation immunitaire des lymphocytes 17, neutrophiles ou mêmes kératinocytes (UV, stress, infections), avec production d’interleukines 17 et d’interférons alpha, qui vont stimuler la production de kératinocytes, le recrutement de neutrophiles, et un afflux local de sang (angiogénèse).
- une altération de la barrière cutanée, d’où pénétration de pathogènes et d’antigènes extérieurs, et mise en route d’une boucle auto-entretenue encore plus difficile à soigner.
B – Les traitements agissent sur plusieurs faces de la maladie.
- Les corticoïdes réduisent les symptôme de l’inflammation.
- Des lipides choisis améliorent la résistance locale des kératinocytes.
- Les anticorps anti IL 17 (sécukinumab et consorts) agissent en amont des phénomènes et sont particulièrement efficaces, mais avec des effets d’immunosuppression redoutables (candidoses) et un coût très élevé (plus de 20000 € par an).
3 – D’autres affections cutanées de causes plus diverses.
A – Le lichen plan, maladie typiquement auto-immune localisée (poignets, bouche, muqueuses), avec papules violacées très prurigineuses.
B- La kératodermie palmo plantaire, avec épaississement hyperkératosique douloureux, souvent fissuré et surinfecté. Origine génétique, très compliquée à soigner.
C – Le lupus érythémateux, là encore une maladie auto-immune anti ADN qui est photosensible (visage, décolleté).
D – L’eczéma de contact allergique, strictement limité aux zones de contact avec l’allergène (nickel chrome, parfums, etc)
Les traitements communs à ces affections comprennent les corticoïdes (toujours eux), des immunomodulateurs (ciclosporine, tacrolimus, methotréxate), des émollients de la peau et des anti-infectieux locaux ou généraux.
4- Retour sur les corticoïdes: leurs cibles, leurs effets, leurs limites.
A – Mécanismes généraux d’action des corticoïdes.
- Effets génomiques: action directe sur l’adn nucléaire, modulation de la transcription des molécules pro-inflammatoires.
- Effets sur les membranes des lysozymes, avec blocage des substances inflammatoires.
- régression des infiltrations cellulaires (neutrophiles, lymphocytes, éosinophiles).
- diminution de la production d’anticorps IgE.
- Diminution de la multiplication des kératinocytes.
B – Effets métaboliques.
- Hyperproduction de glucose dans le foie , et hyperglycémie (à long terme, diabète provoqué).
- Catabolisme protéique (à long terme, fonte musculaire et amincissement de la peau).
C – Action des corticoïdes selon les pathologies.
- Dans le cas des psoriasis, les corticoïdes bloquent la prolifération des kératinocytes, ainsi que l’infiltration des leucocytes, ils ralentissent également l’apport de sang (angiogénèse) et les oedèmes.
- Dans les dermatites atopiques, les corticoïdes bloquent la réponse Th2, donc le prurit et l’inflammation, et restaurent la barrière cutanée.
- Dans les maladies auto-immunes, les corticoïdes provoquent l’apoptose des lymphocytes autoréactifs (donc la production d’auto-anticorps), l’inhibition des substances irritantes comme le TNF, l’Il1 ou les lysozymes.
On constate ainsi que les corticoïdes sont TOUJOURS d’un grand secours dès les premiers signes d’une affection inflammatoire cutanée, quelle qu’en soit la pathogénie.
Là où les choses se gâtent, c’est lorsque la maladie devient chronique et que leur utilisation se poursuit dans le temps. L’organisme subit alors des effets secondaires d’importance:
- une production (néoglucogénèse) de glucose par le foie, totalement indépendante de l’apport alimentaire, d’où hyperglycémie permanente, épuisement du pancréas, mise en route de diabètes.
- l’hyperglycémie entraîne une soif augmentée, et une sollicitation accrue et pathologique de la filtration rénale.
- catabolisme musculaire (myopathie stéroïdienne) mais aussi osseux, d’où une ostéoporose difficile à compenser.
- catabolisme encore de l’épiderme, qui devient très fin et fragile.
- mise en sommeil des effecteurs immunitaires qui touche tout l’organisme, risque accru de maladies infectieuses de tous ordres: bactéries, champignons et virus ont le champ libre, ce qui nécessite des traitements anti-infectieux d’accompagnement, souvent générateurs de troubles digestifs.
- … et cette liste n’est pas limitatives, les inconvénients s’enchaînant selon une logique implacable difficile à contrecarrer.
Deux qualités majeures pour ces corticoïdes: leur efficacité sour quasiment toutes les pathologies cutanées (attention toutefois lors de lésions sur-infectées ou d’origine virale, comme les zonas), et leur très faible prix: les traitements aux anticorps monoclonaux (anti Il17, anti Jak) coûtent 50 fois plus cher qu’un corticothérapie …. avec eux aussi des effets secondaires anti-infectieux à prendre en charge …
5 – les substances amères végétales: le couteau suisse inattendu pour soigner les inflammations cutanées chroniques
Si la Science s’est intéressée très tôt aux molécules actives issues des plantes (même encore aujourd’hui, plus de la moitié des remèdes courants sont issus de ces savoirs, mais le plus souvent re-créés par synthèse chimique), elle a laissé de côté les substances amères, dont les sensations en bouche sont des obstacles majeurs à leur prescription.
On a fait plus de recherches pour “désamériser” des substances (remèdes, mais aussi aliments, comme les radis, les endives ou les artichauts…), que pour comprendre comment agissent ces mêmes substances.
Et puis avec la connaissance croissante des récepteurs gustatifs, que nous avons en bouche ces vingt dernières années, on a identifié dans nos papilles buccales un certain nombre de molécules appelées TAS2R, qui savent reconnaître tel ou tel type d’amer, et déclencher une action biologique (goût, dégoût), mais aussi actions nerveuses en particulier via le système para-sympathique.
Puis, mieux encore, on a recherché, puis trouvé ces récepteurs d’amertume TAS2R dans tout le corps: dans les bronches et les poumons, tout au long de l’appareil digestif y compris ses glandes, dans la vessie, le cerveau … et ce qui nous concerne ici, dans la peau, derme et épiderme compris.
Ainsi, dans tout notre organisme, des récepteurs TAS2R sont disponibles pour réagir à la présence de substances amères. Mais quelles substances amères, et pour quelles réactions physiologiques ou thérapeutiques ?
Au niveau de la peau et des muqueuses, les récepteurs TAS2R sont au rendez-vous.
De nombreuses affections cutanées reposent sur une migration et une prolifération de cellules immunitaires au niveau cutané. D’origine allergique (hypersensibilités, eczémas de contact), infectieuse (staphylococcies chroniques), ou génétique (atopies), ces inflammations sont entretenues par la production locale de substances irritantes, comme le TNF, les leucotriènes, ou l’histamine.
Par exemple, la dermatite atopique (DA) est la maladie inflammatoire chronique de la peau la plus courante, caractérisée par une peau sensible et sèche et des lésions eczémateuses qui provoquent généralement de fortes démangeaisons. De plus en plus de preuves indiquent que les lymphocytes T infiltrant la peau, en particulier les lymphocytes T auxiliaires 2 (Th2), jouent un rôle essentiel lors de l’initiation et du maintien de cette affection.
Les corticoïdes obtiennent des effets immédiats mais qui s’estompent à long terme et entraînent des effets indésirables sur plusieurs fonctions (digestive, rénale, métabolique…).
De nombreuses études ont montré que ces cellules immunitaires (lymphocytes, mastocytes, voir plus haut) présentent des récepteurs TAS2R qui, sollicités par des ligands amers, cessent leur migration et leur production de substances irritantes. On a alors un soulagement progressif des irritations cutanées.On a attribué des numéros aux récepteurs TAS2R, pour les identifier et les classer selon leur présence dans un tissu, et selon leur affinité pour telle ou telle substance amère.
Les récepteurs TAS2R (bitter taste receptors) sont bien exprimés dans la peau humaine, où ils jouent des rôles défensifs et régulateurs au sein des kératinocytes, fibroblastes et cellules immunitaires cutanées. Leur activation par des substances amères déclenche des signaux de défense, de détoxification et d’immunomodulation.
Les récepteurs TAS2R dans les kératinocytes
Les kératinocytes expriment une large gamme de gènes TAS2R, notamment TAS2R1, TAS2R3, TAS2R4, TAS2R5, TAS2R8, TAS2R9, TAS2R14, TAS2R30, TAS2R38, TAS2R42, TAS2R60 et dans certains cas TAS2R31.
Les récepteurs les mieux caractérisés sont :
- TAS2R14 : activé par des extraits végétaux de gentiane, thé, fenouil, ou quinquina, permet la détection et la libération de composés chimiques potentiellement toxiques.
- TAS2R38 : activé par des substances telles que le houblon, la valériane augmentant la production du transporteur ABCB1, un mécanisme de détoxification cellulaire.
On a récemment observé et mesuré la présence décisive de ces récepteurs TAS2R à l’intérieur des kératinocytes, à cheval sur les membranes du réticulum endoplasmique. Ces récepteurs, en présence de composés amers (sur le schéma ci-dessous les losanges orange), provoquent la production de molécules de transport (dites ABC) qui accrochent les substances irritantes ou toxiques et les entraînent vers l’extérieur de la cellule.
Ces récepteurs confèrent donc aux kératinocytes une capacité sensorielle chimique et défensive, contribuant à l’élimination des substances toxiques et à la protection contre les agents extérieurs. On peut dire que les molécules amères permettent aux cellules de la peau, de se purger de toutes les substances irritantes (Il31, Il 4, TNF …), allergisantes (pollens, déchets d’acariens) ou nocives (solvants, métaux lourds).
Les récepteurs TAS2R des fibroblastes
Les fibroblastes cutanés expriment également certains TAS2R, notamment TAS2R16, dont l’activation par des agonistes amers comme la salicine (reine de prés), réduit l’expression des cytokines inflammatoires induites par le LPS (effet anti-inflammatoire).
Cela suggère un rôle modulateur sur l’inflammation du derme et la cicatrisation.
Les récepteurs TAS2R des cellules immunitaires de la peau
Les cellules immunitaires sont souvent présentes dans des situations pathologiques (infections, allergies, auto-immunité), et elles possèdent des récepteurs qui les rendent sensibles à certains composés amers.
Les mastocytes (récepteurs TAS2R 4, 5, 10, 14, 19 et 46), sensibles à la gentiane, la quinine, le fumeterre, pour une modulation de leur action anti‑inflammatoire fonctionnelle: inhibition de la synthèse de TNF‑α et d’autres médiateurs; effets sur la dégranulation variables selon l’agoniste.
les neutrophiles infiltrants sont sensibles via TAS2R 16 (agonistes: gentiane, angélique, salicyline) avec une forte diminution de leur migration. les monocytes et macrophages sont sensibles à TAS2R 4,14, et surtout 46 (agonistes: quinine, gentiane, fenouil, fumeterre, reine des prés), avec pour effets une protection contre le stress oxydant, le maintien/renforcement de fonctions antimicrobiennes, la modulation de la signalisation inflammatoire.
Les effets physiologiques constatés:
1 – Protection cellulaire :
- Activation des mécanismes de détoxication via l’excrétion accrue de substances nocives .
- Amélioration de la survie des kératinocytes exposés à des agents toxiques (+50% de taux de survie dans certaines études)1.
2 – Régulation immunitaire et anti-inflammatoire :
- Dans les macrophages, stimulation d’une réponse anti-inflammatoire..
- Inhibition de la migration des lymphocytes T et réduction de la production de médiateurs pro-inflammatoires (ex. : TNF, histamine) dans les dermatites.
3 – Réparation tissulaire :
- Activation des kératinocytes favorisant la cicatrisation et le renforcement de la barrière cutanée contre les pathogènes.
- Modulation du métabolisme cutané via des interactions avec les récepteurs au sucré (ex. : tissu adipeux) 4.
Il est à noter que ces deux effets principaux (fléchissement de la migration des cellules immunitaires, et arrêt de leur production de substances irritantes), sont précisément les effets recherchés par l’utilisation des corticoïdes, donc à effet égal, sans les effets secondaires.
Les photos ci-dessus d’une lésion de psoriasis traitée “aux amers” montrent une évolution favorable qui a pris 2 mois. Les progrès sont beaucoup plus rapides sur les muqueuses, par exemple respiratoires, où le soulagement d’oppression bronchique cède en quelques minutes.
Nous avons donc, grâce aux extraits de plantes amères, une alternative efficace aux traitements chroniques par les corticoïdes. Des actions anti-inflammatoires similaires, mais sans les effets secondaires pénalisants, mais également la prise systémique (sirop, gélules) d’extraits de plantes amères module au mieux la glycémie (via une digestion maitrisée et une production d’insuline au plus près des besoins), et les applications locales (lotions, savons surgras) ont une action anti-infectieuse immédiate contre les bactéries et les mycoses: les amers constituent donc un “couteau suisse” disponible, économique, au service de notre santé.
Pour une connaissance approfondie sur ce sujet des amers, le site theraps.fr devrait vous convenir …
NB1: le “couteau suisse” n’est pas pour autant une panacée universelle. La kératodermie palmo-plantaire, par exemple, est résistante aux amers… comme elle est malheureusement rétive aux traitements de dermatologie classiques.
NB2: ce serait trop beau si tout le monde était également nanti en récepteurs TAS2R …. En Europe, environ 20 % de la population est génétiquement sinon dépourvue, mais mal équipée en récepteurs d’amertume actifs. Ce sont les “mauvais goûteurs” qui réagissent moins bien aux principes amers. Comment vous situez vous dans ce domaine ? Facile! Prenez un comprimé de Doliprane et croquez le “à sec” avant de le recracher … Si vous avez une muqueuse saturée d’amertume, c’est que vous faites partie des “supergoûteurs”, et l’amérothérapie est pour vous le “couteau suisse” de votre santé…